由一项研究引发的对高泌乳素血症问题的展望 | 引“精”聚“点” · 第 16 期

李宇晨  副主任医师厦门市仙岳医院

厦门市仙岳医院副主任医师  

中国医学会精神分会妇女学组委员

福建省医学会精神分会委员

厦门市医学会精神分会委员

专业方向：女性心境（情感）障碍，精神分裂症等精神疾病的药物治疗，抑郁障碍、焦虑症的药物及心理治疗

高泌乳素血症是一类由多种原因引起、以血清泌乳素升高及其相关临床表现为主的下丘脑-垂体轴生殖内分泌紊乱综合征。精神分裂症是一组病因未明的慢性疾病，我国精神分裂症及其它精神病性障碍的终生患病率达0.6%^[1]。抗精神病药是治疗精神分裂症的有效途径之一；然而，由于对多巴胺D2受体的拮抗作用，部分抗精神病药物可导致人体内的泌乳素升高。

高泌乳素血症可能与不孕、性功能障碍、骨质疏松、闭经、乳溢和乳腺增生等有关，但也可能没有症状表现。高泌乳素血症的识别和管理是精神科医生的一个常见诊疗问题。

为观察开始或持续使用抗精神病药物的精神科住院患者何时、什么原因测定泌乳素，泌乳素基线水平测定如何改变患者的临床管理方案，以及首发精神障碍患者进行泌乳素基线水平测定的比例，一项研究在澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院展开^[2]。该研究对2018年1月1日至2018年12月31日期间该院收治的精神病、精神分裂症、分裂情感性障碍、双相情感障碍住院患者的临床病历数据及结果进行了回顾性分析。以下简要介绍该研究的主要发现：

研究结果

为期12个月的研究周期内，592名精神科患者中，只有90名患者测定了泌乳素水平，其中71名患者的泌乳素水平增高。

这90例检查中，绝大多数（81例）在没有症状的情况下将泌乳素水平作为常规检查的一部分，只有8名患者在存在高泌乳素血症症状（如溢乳）的情况下检查了泌乳素。有症状患者的泌乳素水平为1854.8±784.7 (平均±SD) mU/L（本实验室参考范围为65-450 mU/L)，无症状患者为965.7±186.4 mU/L。

血清泌乳素的测定结果仅仅影响了10名患者（11.1%）的临床治疗，包括促使8名患者改变药物治疗，2名患者接受垂体MRI检查。这10名患者包括全部8名存在高泌乳素血症症状的患者。有症状的患者中，有7人停用当前抗精神病药物，而1人进行了垂体MRI检查，结果显示可能有2毫米的垂体微腺瘤，但临床意义不明。两名无症状患者中，一名在住院后进行了MRI垂体扫描（未发现异常），另一位患者在停用利培酮后开始使用其他药物。

由于71名高泌乳素血症患者中的绝大多数有临床恶化的风险，因此抗精神病药物没有停止使用。8名患者停药后换用了一种新的抗精神病药物。在6名首发精神病患者中，只有1人在抗精神病治疗开始前进行了泌乳素检测，结果回报正常（260 mU/L）。另外5名患者在抗精神病治疗开始后测定泌乳素水平。

在90名（87.8%）进行泌乳素水平检查的患者中，有79名完善了甲状腺功能检查，高泌乳素血症患者未发现同时伴有甲状腺功能减退。进一步分析发现，MRI垂体检查很少开展，71名血泌乳素升高的患者中只有2名进行了MRI垂体扫描。

研究结论

针对这一澳大利亚患者样本的分析显示，临床对于指南有关泌乳素基线水平监测建议的依从性较差。虽然泌乳素水平监测经常作为精神病住院患者常规检查的一部分，但其结果很少改变患者的临床管理及抗精神病治疗方案。

指南建议只在患者出现高泌乳素血症症状时换用其他抗精神病药物，因此，仔细记录高泌乳素血症症状相关病史是十分必要的。在没有症状的情况下，指南建议继续使用抗精神病药物并监测症状发展。无症状高泌乳素血症在普通人群中也较为常见，而无症状高泌乳素血症患者可能漏诊了一个泌乳素微腺瘤。泌乳素微腺瘤一般不需要内科或外科治疗，单纯随诊即可，且很少随时间的推移发展为泌乳素大腺瘤。因此，测定已经开始抗精神病药物治疗的患者的血清泌乳素水平似乎没有益处。

本研究建议在开始抗精神病治疗前进行泌乳素水平测定：泌乳素测定是区分药源性高泌乳素血症和其他原因（包括脑垂体腺瘤）导致的高泌乳素血症的一个重要手段。如果在开始精神病药物治疗前即发现轻度高泌乳素血症，就不会出现是否需要改变药物治疗方案的艰难抉择，而之后的高泌乳素血症只是反映基线泌乳素水平的稳定上升。 

专家观点

高泌乳素血症是抗精神病药一种未得到足够重视的不良反应，影响治疗依从性，甚至导致严重后果。有极多的医生聚焦在高泌乳素血症尤其是有症状患者的治疗问题上，而忽视了泌乳素的基线监测，以及如何从源头避免这一问题。基于临床观察，男性高泌乳素血症的患病率为0.7%，女性为3.5%；而在接受抗精神病药治疗的患者中，一项综合了14项横断面研究、共2235名用药患者的综述显示，高泌乳素血症的发生率在男性中为18%-72%，女性为42%-93%^[3]。

在这个触目惊心的数据面前，我认为抗精神病药物的初始选择尤为重要。本人在药物的使用中主要考虑两个大的方面，一个是药物的有效性，再一个就是安全性，这些考虑因素也是有优先级别的。因为目前，非典型抗精神病药的使用较多，很大程度上避免了传统药物的锥体外系副反应。临床治疗过程中，首先应考虑对患者生命安全影响最大的一些因素，如心血管意外事件。其次，按照性别来讲，对于女性患者，我们可能更多的要考虑药物对体重、泌乳素、血脂血糖以及胆固醇的影响。尤其是泌乳素水平，我们对女性患者的担心更多。

2011年发布的《高泌乳素血症诊治指南与共识（美国内分泌学会临床实践指南）》规定，在开始抗精神病药物治疗之前，应先测定泌乳素基线水平，以便对随后出现的高泌乳素血症症状进行研究。我也认为患者在药物治疗前就进行泌乳素水平的测定是非常重要的，出发点如下：

第一方面，排除器质性疾病导致的泌乳素水平升高。高泌乳素血症也会因为一些其他的原因而出现，如垂体腺瘤。另外，尤其要注意无症状的高泌乳素血症，可能是特发性的，也可能与近期的体育锻炼、疼痛（如静脉穿刺本身的不适)、焦虑、药物治疗（如胃复安、抗精神病药)、多囊卵巢综合征或泌乳素瘤有关。

第二方面，为用药提供临床指导。比如，患者在用药前就进行了检测，发现了泌乳素水平升高的情况，此时我们可能会考虑特定药物是否适用，对于药物的选择有临床指导意义。

第三方面，为抗精神病药治疗一段时间之后复查泌乳素水平提供基线，观察泌乳素水平升高的轨迹，如平稳的过渡或大幅的上升。这个信息对于后期用药等都是非常有临床意义的。

当然，泌乳素水平升高应重视及积极处理，包括无症状患者。我首先会观察患者有没有临床症状，泌乳素水平升高的程度是怎么样的：如果仅升高两三倍，或十倍以内，而且患者没有临床症状，建议继续使用原有药物，然后定期监测；如果泌乳素水平超过十倍以上，或出现了闭经、泌乳的情况，建议调整抗精神病药剂量、联用阿立哌唑或二甲双胍，更换抗精神病药，或采用激素及中药调理为主的干预方案。

未来，针对高泌乳素血症的研究还将有漫长的路要走。在我看来，希望泌乳素水平的监测能够更精准。我们知道，泌乳素在循环血中有4种不同的分子结构：小分子泌乳素、糖基化泌乳素、大分子泌乳素和大大分子泌乳素。其中，小分子泌乳素在血液循环中所占比例较大，对患者的意义也较大；如果是大分子或大大分子泌乳素升高，检测结果同样是升高的，但患者可能并无明显的临床症状。所以，我希望今后能够明确，升高的是哪一类泌乳素分子，进而为后续用药提供参考。

另外，也希望新药研发取得更多的成果，从药物机理上改变泌乳素升高的问题。比如最近在研的SEP-363856，它是一种口服化合物，对痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺1A（5-HT1A）受体具有激动作用，对多巴胺D2受体没有作用，可能代表了新一类抗精神病药物^[4]，有望从根源上解决高泌乳素的问题。

总之，测定基线泌乳素水平非常有意义，临床有必要提高对相关指南建议的遵循程度，以便更好地管理患者。对于已出现高泌乳素血症尤其是有症状的患者，应积极采取治疗措施。未来希望有更精准的泌乳素监测工具，以及有创新机制的抗精神病药出现，从多个维度解决高泌乳素血症的管理问题。

参考文献：

[1] Huang YQ, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. February 18, 2019. 

[2] Jones AS, Sztal-Mazer S, Rauchberger I, Hamblin PS. Prolactin ordering patterns in psychiatric inpatients and the impact this has on patient management. Australas Psychiatry. 2020 Jun 25:1039856220934326. 

[3] ushe C, Shaw M, Peveler RC. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia . Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 2008, 22(2 Suppl): 46-55

[4] Kenneth S Koblan,et al.N Engl J Med.2020 Apr 16;382(16):1497-1506

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